Гертикад (трастузумаб) при раке груди и желудка

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 3,4 мг, гистидин 2,2 мг, трегалозы дигидрат 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг.

1 флакон 440 мг содержит:

действующее вещество: трастузумаб 440,0 мг,

вспомогательные вещества: гистидина гидрохлорида моногидрат 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалозы дигидрат 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг.

Растворитель для препарата Гертикад®: бактериостатическая вода для инъекций (поставляется в комплекте с препаратом в дозировке 440 мг), состав на 1 мл: бензиловый спирт 11,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор – прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Растворитель для препарата Гертикад® (бактериостатическая вода для инъекций) – прозрачная, бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – антитела моноклональные

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа ( HER 2). Эти антитела представляют собой IgG ₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER 2 к HER 2.

Прото-онкоген HER 2 или с-е r В2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER 2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.

Общая частота выявления HER2-пoлoжитeльнoгo статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуногистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH + (метод гибридизации in situ ) или 22,1% при применении более широкого определения ИГХЗ+ или FISH +.

Амплификация гена HER 2 приводит к гиперэкспрессии белка HER 2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER 2. Внеклеточный домен рецептора ( ECD , р105) может попадать (“слущиваться”) в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER 2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER 2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER 2 in vivo и in vitro . In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER 2.

Иммуногенность

При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,1% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно).

Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении.

Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0,127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)) и 0,176 л/день у пациентов с распространенным раком желудка.

Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментген составили 8,81 мг/день для максимальной скорости выведения ( V_max ) и 8,92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен (К _m). Объем распределения в центральной камере составил 2,62 л у пациентов с РМЖ и 3,63 л у пациентов с распространенным раком желудка.

Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции препарата (5 й -95 й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (максимальная концентрация ( С _{m ах} ) и минимальная концентрация ( С _min ) у пациентов с РМЖ и распространенным раком желудка (РРЖ) при применении препарата еженедельно или каждые 3 недели представлены в таблицах 1 и 2 (в равновесном состоянии).

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции в цикле 1 при внутривенном введении у пациентов с РМЖ и РРЖ (5 й -95 й перцентили)

Показания к применению

Применение при метастатическом раке молочной железы (РМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• монотерапия: после одной или нескольких схем химиотерапии;
• комплексное лечение с доцетакселом или паклитакселом: при отсутствии предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
• комплексное лечение с ингибиторами ароматазы: в случае положительных гормональных рецепторов (эстрогеновых/прогестероновых) у женщин в период постменопаузы.

Применение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• адъювантная терапия: после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (адъювантной/неоадъювантной) и ионизирующего облучения (лучевой терапии);
• комплексное лечение с доцетакселом или паклитакселом: после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• комплексное лечение с адъювантной химиотерапией с применением доцетаксела и карбоплатина;
• комплексное лечение с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией трастузумабом местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака или при размере опухоли в диаметре ≥ 2 см.

Применение при распространенной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2: в комплексном лечении с капецитабином или фторурацилом (внутривенно) и препаратом платины при отсутствии предшествующей противоопухолевой терапии метастатической болезни.

Инфекционные заболевания: очень часто – назофарингит; часто – нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, фарингит; нечасто – сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – прогрессирование злокачественного новообразования.

Со стороны системы кроветворения: очень часто – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; частота неизвестна – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: очень часто – снижение массы тела, анорексия; частота неизвестна – гиперкалиемия.

Со стороны психики: очень часто – бессонница; часто – тревога, депрессия, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто – тремор, головокружение, головные боли, парестезии, дисгевзия; часто – периферическая невропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия; редко – парез; частота неизвестна – отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто – конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто – сухость глаз; частота неизвестна – отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха: нечасто – глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – снижение и повышение АД, нарушение сердечного ритма, сердцебиение, трепетание, снижение фракции выброса левого желудочка, “приливы”; часто – сердечная недостаточность (застойная), суправентрикулярная тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация; нечасто – перикардиальный выпот; частота неизвестна – кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм “галопа”.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – хрипы в легких, одышка, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто – пневмония, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот; редко – пневмонит; частота неизвестна – легочный фиброз, дыхательная недостаточность, инфильтрация легких, острый отек легких, острый респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, гипоксия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, отек гортани, ортопноэ, отек легкого, интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, рвота, тошнота, боли в животе, диспепсия, запор, стоматит; часто – геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, болезненность в области печени; редко – желтуха; частота неизвестна – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эритема, сыпь, отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенный синдром; часто – акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит; нечасто – крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, мышечная скованность, миалгия; часто – артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушения функции почек; частота неизвестна – мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Со стороны молочной железы: часто – мастит.

Прочие: очень часто – астения, боли в груди, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, периферические отеки; часто – недомогание, отеки.

Дозировка и как правильно принимать?

Разведенный препарат вводится в вену капельным путем. Любые другие способы недопустимы. Подготовка к процедуре должна проводиться с выполнением всех норм асептики.

Способ приготовления концентрированного раствора “Трастузумаба” для инфузии:

1. Растворитель с помощью стерильного шприца вводится в “Гертикад”, струя направляется на лиофилизат. Важно придерживаться правильной концентрации. Для дозы 440 мг понадобится 20 мл растворителя. Соответственно, для 150 мг дозы достаточно 7,2 мл стерильного раствора.
2. Далее, не встряхивая стеклянную емкость, ее медленно покручивают и покачивают до полного растворения содержимого.
3. Когда лиофилизат полностью растворится, концентрат перед использованием следует выдержать 4-6 минут для того, чтобы полностью осела пена.
4. Если все сделано правильно, должна получиться бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Такой концентрат может храниться в холодильнике не больше 28 дней без потери своих основных свойств.

Если “Гертикад” растворять стерильной водой для инъекций, то его следует использовать в первые 24 часа после приготовления.

Особенности приготовления вещества:

1. Для назначения нагрузочной и сохраняющей эффект терапии, объемы вещества “Трастузумаб” используются разные. Нагрузочная доза выглядит так: объем раствора = массе тела * дозу (4-8 мг/кг) / 21 (коэффициент концентрации раствора). Сохраняющая эффект доза: объем раствора = массе тела * дозу (2-6 мг/кг) / 21.
2. Далее следует взять необходимое количество раствора и ввести в пакет для инфузии, в котором уже находится 250 мл натрия хлорида 0,9%.
3. Содержимое пакета нужно перемешать осторожно покачивая им, не создавая пены.
4. Если раствор не поменял окрас и не содержит примесей, можно начинать процедуру.

Медперсонал обязан внимательно следить за состоянием пациента во время введения препарата, а также быстро реагировать на побочные реакции организма.

Дозирование при метастатическом РМЖ:

1. 4 мг/кг раствора вводят один раз в 7 дней, процедуру проводят на протяжении 1,5 часа (нагрузочная доза).
2. Спустя 7 дней после нагрузочной, вводят сохраняющую эффект дозу – 2 мг/кг единоразово, вводить на протяжении 30 минут.
3. Альтернативное: единоразово за 21 день – 8 мг/кг веса раствора, вводят на протяжении 1,5 часа инвазивно (нагрузочная доза).
4. Альтернативное: поддерживающая доза вводится на протяжении получаса единоразово за 21 день – 6 мг/кг. Проводится по истечению 3-х недель после нагрузочной.
5. Комбинированное лечение с использованием других противоопухолевых средств. Их применяют сразу после введения “Гертикада” или спустя сутки.
6. Использование ингибитора ароматазы в комбинированной терапии: “Анастрозол” вводится после инфузии “Гертикада”.

При метастатическом РМЖ и новообразованиях желудка, препарат используют до появления позитивных результатов. Не рекомендуется использовать больше 12 месяцев.

При ранней стадии опухоли молочной железы терапию проводят раз в 3 недели по приведенной схеме.

“Гертикад” применяется для лечения опухолей на ранних стадиях в комплексе с “Доцетакселом” и “Карбоплатином”. Процедуру проводят раз в неделю параллельно с химиотерапией.

Неоадъювантная химиотерапия подразумевает использование “Гертикада” единожды за три недели, так нужно пройти 10 циклов:

1. Во ремя 1-3 циклов – препарат используется параллельно с антибиотиком, имеющим противоопухолевую активность “Доксорубицином” и противоопухолевым средством растительного происхождения “Паклитакселом”.
2. Во время 4-7 циклов – применение “Паклитаксела” 1 раз в неделю.
3. Во время 7-10 циклов – применение “Фторурацила”, “Циклофосфамида”, а также “Метотрексата” – на 1 и 8 день каждые 4 недели.

Адъювантная терапия после оперативного лечения продолжается 12 месяцев с частотой 1 раз в 3 недели.